曹丕篡夺汉室，蜀汉传言献帝遇害，刘备举行国丧。公元221年，他在成都称帝，即昭烈皇帝，史称蜀汉。刘备对东吴占据荆州、关羽被杀怀恨在心，便率军攻打东吴报仇。
赵云劝谏说：“先帝之死乃是曹丕所为，不应迫不得已去征伐孙权。”但刘备执意不听，留下诸葛亮辅佐太子刘禅亲自出征。
张飞部将叛变投敌后，刘备损失两大将士，但仍急于求战未能冷静。他派黄权前导，却遭拒绝；自己则急进至猇亭。
陆逊坚持观望策略，与部下不同意硬拼。陆逊认为等待时机，以疲劳的蜀军为利可图。半年后，他突然发动攻击，但不直接冲击，而是试探，然后借助风势火烧连营，大破蜀军四十多个大营。
刘备逃离火海，被迫撤退至白帝城，一场惨败史称“猇亭之战”。这役中蜀军几乎全军覆没，其物资尽失。这一失败让深感悔恨的刘备疑惑是否天命所定。
