曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一系列流言，甚至有人传说汉献帝已经被曹丕杀害。刘备为此举行了祭奠仪式，并在公元221年正式登基称帝，即汉昭烈帝。在统治期间，他一直对东吴占据荆州、关羽之死感到愤怒和痛心。
大将赵云提醒刘备，真正的敌人是曹魏，而不是孙权。如果能够击败曹魏，那么东吴自然会屈服，不应该去攻击东吴。然而，这些忠言未能打动刘备，他决定亲率大军进攻东吴，以报仇雪耻。
就在这时，一连串不幸发生了：张飞的部将叛变并背叛他，投降到东吴；同时，刘备失去了两名重要将领，其力量因此大受削弱。尽管如此，他仍旧坚持要与东吴作战，没有冷静考虑后果。
当消息传达给孙权时，他感到有些紧张，并试图通过谈判来平息冲突，但遭到了拒绝。此后不久，蜀军攻占巫县，并向秭归推进。孙权意识到战争已无希望，就派陆逊担任大都督，以五万兵力抵抗。
随着时间的推移，刘备迅速扩展其势力，最终攻占了大量土地。但黄权建议他谨慎前行，因为水路退却可能会困难重重。然而，在他的忽略下，大军继续南下的步伐，只留下黄权守卫江北防线，同时防止魏国的干涉。
陆逊则有不同的战略规划。他认识到如果直接与强大的蜀军硬拼，将面临巨大的风险，因此选择采取等待伏击的策略。当刘备带领主力沿长江南岸深入猇亭时，他们发现自己陷入危险之中——地形险峻且易于伏击，但他们却无法逃脱这一困境，因为他们早已深入敌方腹地，无处可逃。
陆逊部下的将领们对于新任都督陆逊而言并不满意，更何况他是一位年轻书生出身。这使得士气低落，对陆逊提议观察和等待机会更是反感。不过，当情况变得明朗，他们才开始理解陆逊所做出的决策是正确的：
“这是我测试他们虚实的一种方式。” 但最终还是需要时间来证明这一点。当夜幕降临时，一场火烧连营的大战爆发起来。在三更半夜，由于风暴天气加剧，一束束茅草点燃成火把，然后由隐蔽在密林中的士兵以火焰为信号相互照亮，从而点燃整个连营。一时间，大批蜀军兵营纷纷起火，被迫崩溃散去。而剩余的一小撮蜂拥回救者，也难以为继，最终全数覆灭。大战结束后仅存残部逃往白帝城，而那场惨败史称“马鞍山之役”或“猇亭之战”。
事后的失败让刘备深感悔恨，说：“我竟然被陆逅打败，这岂非天命？”一年之后，在永安病倒期间，他终于明白了自己的错误。这场悲剧性的失败，是一次历史上著名的大规模野外战斗，它揭示了即便是最强大的国家也不能忽视对方的地形优势和智慧指挥。
