薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，刚好郎将刘君昂被贼军所包围，薛仁贵飞速赶去救他，斩了贼军首领，把他首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。唐王朝军队进攻安地城，大将高延寿等率领二十万士兵抵抗。薛仁贵自恃勇猛，以白衣单骑突入敌阵，被称赞后升为游击将军、云泉府果毅都尉。
高宗到万年宫，有山洪暴发水涌至玄武门，当夜宿卫战士散走之际，只有薛仁贵敢于登门大声呼喊，使宫内人觉醒，最终免除了皇帝一家人的生命危险，被赐御马。
苏定方讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁时，他提出了一个意见：证明他们是盗贼，然后心服者乃敌也。结果，他们请求归顺，并被遣还家属，加以优厚赏赐，使百姓知道贺鲁的暴虐和陛下的至高仁德。
显庆二年，他作为程名振副职，用武力经营辽东，在战斗中斩首三千级；次年，与梁建方、契丹何力与高丽大将温沙多门遭遇，在横山大战中，他单身骑马驰入阵中射箭所向披靡。在石城又发生战斗，他击败敌人并活捉射手，不久与辛文陵一起在黑山大败契丹，将俘获的王阿卜固献送东都洛阳，被拜左武卫将军、封河东县男。
诏命他担任铁勒道行军总管，将要出发，在内殿设宴时，对天子的铠甲射箭试验成功。当九姓铁勒部落联盟共十多万人派骑兵挑战时，他连发三矢连杀三人，都来投降。他怕后患，把他们坑杀了。
转而讨伐沙漠北部地区剩余部众，将伪叶护兄弟三人归来，有歌谣唱道：“将军三箭定天山”。九姓从此衰落。此后，又娶所降部落妾，并受贿赂，但因功劳得到原谅。
乾封初期，当泉男生要求依附唐朝时，他率兵援助庞同善，最终攻下南苏、木底、三城，与泉男生会合，被慰劳勉励。不久，又依仗士气进攻扶余城，用“兵在于运用得好，不在于人多”思想打败守敌五万户，从而威震辽海地区，被授予本卫大将軍和平阳郡公等职位，其治理方法受到民众欢迎，如褒奖讲义气的人等事迹流传至今。
咸亨元年，当吐蕃侵扰，他为逻娑道行总管，与郭待封及阿史那道真共同作战。在乌海对峙吐蕭浑族元珍时，因吐蕃问其身份答以“薛仁貴”，元珍以为已死故惊讶离去，而后乘机取得胜利，此事成为了历史上的传奇故事之一。永淳二年卒享壽七十岁後獲官左骁衛大將軍幽州都督，並由官府車護棺回鄉安葬。
