薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。

到了安地，刚好郎将刘君昂被贼军所包围，薛仁贵飞速赶去救他，斩了贼军首领，把他首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。唐王朝军队进攻安地城，大高丽莫离支派遣二十万士兵抵抗，在倚山扎营。太宗命各将分别攻击他。薛仁贵自恃勇猛，就穿了白色衣服以显得突出，将戟提在手中腰挂两张弓，大呼飞驰而出，那么所向披靡；他的部下借势追击，那些敌人奔散溃败。天子望见，就派使者立即赶去询问：“先锋中穿白衣服的人是谁？”回答说：“薛仁贵。”天子召见，他很感叹诧异，就赐给他黄金绢帛、奴婢和马匹等不少东西，并授官游击将军、云泉府果毅都尉，让他长值北门的班次。在回军后，有句话传达给他的： “朕的旧臣们都已经年迈了，我想提拔那些勇猛的人外边统兵，没有一个像你那样的，我对这个事感到遗憾，而对得到你这位勇将感到快乐。”

接着又升为右领军中郎将。在万年宫里，一场突如其来的山洪暴发，不幸的是水很快冲到了玄武门，都让宿卫战士们逃散掉了，只剩下薛仁貴一个人坚守岗位。他说：“当国家危急的时候，我们怎么能怕死呢？”于是登门大声呼喊，以叫醒宫内的人，当时皇帝从睡梦中惊醒。

苏定方讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁时，他上疏说：“如果师出无名，那事情肯定不会成功;证明他们就是盗贼，他们才可能心服。我现在看泥熟这些地方都不管你们，被打败，您如果把我家口归还给我，并且再加一些奖赏，让百姓知道您怎样残暴，以及我的至高仁德。”皇帝采纳了这个意见，然后遣送回他们的家属，还有泥熟请求随行作战，以死效忠。

显庆二年，有命令让薛仁貴作为程名振副职，用武力经营辽东，在一座叫做宝华城的地方打败了一批高丽兵，又斩杀三千多个敌人。不久，与梁建方和契丹人的代表一起与高丽的大员温沙多门交战，在横山大战役中，他单身骑马冲入阵幕射箭，对着敌人的方向射箭，每一箭都准确无误地射中目标。在石城又发生战斗，有个善于射箭的敌人射杀过十几位官兵，使得大家非常生气，他也非常愤怒，便独自一人骑马冲进敌阵，用枪棒打断他们所有的手臂，使得他们无法使用弓矢，从而活捉那个射箭的大臣。此后，与辛文陵一起在黑山大败契丹族，也俘获了一位重要人物并送往洛阳，因此被任命为左武卫将军，并封河东县男。

接下来，还有一个命令让他作为郑仁泰副职担任铁勒道行总管。当即准备启程前夕，在内殿设宴款待之际，上面的话语传递到了皇帝那里，“古代善于射箭的人可以穿透铠甲上的七层金属叶片，如果卿试试用五层铠甲来试一次看看吧？”

结果第二次一射就穿透了，这一下子震惊了全场，因为这简直是不可能的事情。当时九姓铁勒部落联盟共有十多万人，他们挑选最勇敢的一些骑士数十个人来挑战，但每次都是被他的三支箭直接击倒，因此铁勒部落十分害怕，最终全部投降。但为了防止背叛，他们决定全部坑杀所有投降者。这时候，他们继续讨伐位于北方沙漠地区的一个小部分残余部众，最终擒获三个重要人物带回来，同时还有歌谣流传开来，“壮士长歌入汉关，将军三箭定天山”，因为这样的事迹，所以整个九姓 铁勒开始衰退。

紧接着，又有人报告说“这群恶劣分子的物资和牲畜满山遍野，可以我们拿过来”。于是选择了一万四千名精锐骑兵卸掉铠甲快速移动进入仙萝河，但找不到任何意料中的敌人，只好返回，此时由于饥饿出现吃人的现象，只剩下二十分之一左右人员存活下来。而且据称有一次受贿赂，被有关官吏弹劾但因功劳而获得原谅。

乾封初期，有消息传来说要依附唐朝，所以派出了庞同善、高侃二人前往慰问接纳，但是泉男生的弟弟泉男建率领国内反对这一政策，所以派出了薛仁貴率领援助庞同善团队到新城附近遭遇夜袭，但却能够顺利击退对方并斩杀许多敵軍，其后与泉男生会合取得胜利，因而受到表彰勉励。

然而，因为其他指挥官认为自己力量不足所以阻拦，但是 薜敬亭仍然坚持自己的观点，即便没有足够数量的士兵也是可以成功作战的情况。他亲身体验实践，为自己的判断提供证据。而另一方面郭待封虽然拥有相似的权力，却不断违抗指挥调度，最终导致失败。但是在乌海城外，因尽量缩短时间进行突然攻击所以能够取得胜利并获得大量物资及人口。此刻郭待封只身留守，一切工作皆由郭待封负责，而吐蕃则增加到四十万增援至乌海城市围剿唐国民队伍粮食耗尽，不幸失败。而吐谷浑最终因战争失利而灭亡。然而因为预言星象显示此年的岁星运行位置对于西方不是吉祥之兆，所以最后不得不承认之前失败原因所在，从此之后一切责任均推给别人，而自身免除了罪责仅仅因为功绩未曾完全消除因此没有处罚。但是一般情况下，对于过去失策，如放纵敌人们逃走导致战斗失利这样的行为仍然抱有一定的怀疑态度及怨恨情绪。不过这种怨恨并没有影响到对他的基本信任以及历史上的成就评价。

永淳二年去世享寿七十岁，被追赠左骁卫大将軍幽州都督，并安排车辆护送棺材回到故乡安葬。