曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一系列流言，甚至有人传说汉献帝已经被曹丕杀害。刘备为此举行了祭礼，并认为既然皇位空缺，他作为汉室后裔理应继承大统。公元221年，刘备在成都正式登基成为汉昭烈帝，史称蜀汉。
刘备对东吴占领荆州、关羽被杀的事深感痛心，便决定报仇雪耻。赵云劝他先灭魏，再说东吴定能屈服。但是刘备执意出兵，一方面留下诸葛亮辅佐太子，一方面命张飞会师江州，但张飞部将叛变投敌，使得刘备失去两员虎将。
孙权闻讯，也有些忧虑，但派陆逊抵抗。他按兵不动半年，让蜀军疲惫，然后用计破坏他们连营相依的防线。在夜晚，用茅草点火烧掉这些连营，大败蜀军。最后，刘备逃往白帝城，只留下大量物资与士兵于马鞍山战场上倒毙。这场战役历史上著名，被称作“猇亭之战”或“彝陵之战”。
