在西元4世纪，罗马皇帝君士坦丁为纪念耶稣门徒圣伯多禄的殉道，在罗马城西北角建造了君士坦丁大教堂。15至16世纪，这座建筑物被改造成如今的圣伯多禄大殿，是天主教会举行重大仪式的地方。公元756年，法兰克王国国王丕平将罗马及其周围地区赠予教宗，从而成立了半世俗政体型态的“教宗国”，覆盖意大利半岛中部的大部分地区。
19世纪，欧洲民族主义兴起，意大利统一运动使得梵蒂冈失去了意大利领土。在这种背景下，拿破仑三世以“保护者”之名出兵保护罗马，但普法战争结束后，他撤军，使得意大利王国军队顺利占领罗马城，并完成了国家统一。随后，教宗退居梵蒂冈宫中，与新生的意大利王国关系紧张。
1929年，《拉特兰条约》签订，将梵蒂冈城定为独立主权国家，其领土神圣不可侵犯。这份协议解决了与意大利政府之间长期存在的问题。第二次世界大战期间，梵蒂冈保持中立，并由庇护十二世担任教宗。
近年来，对于采用或不采用 意大利法律的问题上，有争议。当2009年1月1日 教廷宣布自此不再自动采纳 意大利议会通过的法律时，这一争论达到了高潮。同样地，该市还拥有其独特的旗帜和徽章，其中包含黄白两色的交叉钥匙图案，以及红色底衬下的保禄六世皇徽。
作为天主教会首脑和梵蒂冈的领导人之一，教宗是历史上的重要人物，其象征意义深远。在传统上，被认为代表着地球上的最高权力象征，而三重冠则是其最高权力的象征。而那两把金银白色的钥匙，则代表着对天上的和地上的所有力量的掌控。此外，还有《马太福音》中的经文：“我要把天国的钥匙给你。”
