薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，他救了被贼军包围的郎将刘君昂，将贼军首领斩首，并以此事成名。在攻打高丽莫离支派将领高延寿等人的战役中，他穿着白色衣服突破敌阵，因勇猛无比而立下奇功，被授予游击将军、云泉府果毅都尉，并长值北门。
后来，他随高宗讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁，并提出了让俘虏家属归还并优厚赏赐的建议。显庆二年，他在贵端城大败高丽军，在横山与梁建方、契绊何力对抗单枪匹马射杀敌人。在石城之战中，他击败了善射之人并活捉其弟，又在黑山大败契丹并献送王阿卜固至洛阳，被拜左武卫将军、河东县男。
他随郑仁泰讨伐铁勒道行军总管，但因九姓铁勒部落投降而坑杀他们。他又参与讨伐剩余部众，擒获伪叶护兄弟三人。铁勒部落衰落后，有歌谣赞颂他：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”
他也曾率兵两万镇守平壤，被封为本卫大将军和平阳郡公，还曾任逻娑道行军大总管，与郭待封一起攻击吐蕃。但郭待封违背指挥调度，不服从薛仁贵，最终唐兵大败。尽管如此，薛仁贵仍成功讲和吐蕃，而吐谷浑最终亡于吐蕃。
最后，由于乌海失利被免官，但皇帝念及往绩再次起用他作为难林道总管，再次因事被贬，但经过一段时间的大赦才回归。此后，他继续担任重要职务，如瓜州刺史、右领軍衛將軍和检校代州都督，在云州出击突厥族元珍，大胜斩首万级获得人口三万牛马数千头，最终在永淳二年去世享年七十岁，被追赠左骁衛大將軍、幽州都督，其棺材由官府车队护送返回家乡。
