薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，刚好郎将刘君昂被贼军所包围，薛仁贵飞速赶去救他，斩了贼军首领，把他首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。唐王朝军队进攻安地城，大战后高丽莫离支派将领高延寿等率领二十万士兵抵抗，在倚山扎营。太宗命各将分别攻击他。薛仁贵自恃勇猛，就穿了白色衣服以显得突出，用戟、腰挂两张弓，大呼飞驰而出，其所向披靡；其他官兵借势追击，使敌人奔散溃败。
天子望见，便派使者立即赶去询问：“先锋中穿白衣服的人是谁？”回答说：“薛仁贵。”天子召见，不禁诧异赞叹，对他赐予黄金绢帛、奴婢和马匹等丰厚礼物，并授官游击将军、云泉府果毅都尉，让他长期值班北门。在回来的路上，被提升为右领军中郎将。
高宗到万年宫，有一次山洪暴发，他夜间水深且急，将水冲到玄武门，而宿卫战士已经逃散，但薛仁贵仍然登门大声呼喊，以叫醒宫内的人。当时皇帝惊慌失措，从床上下来登高处，看着情况危急，说：“有赖于你，我才免于一死。我现在才开始知道身边还有忠臣。”便赐给了御马。
苏定方讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁时，上疏指出师无定数，不利于成功，最终他们被证明是盗贼，因此容易心服。这次泥熟请求随同唐师作战，以死效忠。而显庆二年，他奉命作为程名振副职用武力经营辽东，在平壤打败高丽大队斩首三千级；次年，与梁建方、高延寿对阵，在横山大战中，他单骑直入敌阵，用箭射杀多人；又在石城战斗中，因个人英雄主义击退敌人的箭雨，并活捉一个射手。此外，还与辛文陵一起在黑山大败契丹，将契丹王阿卜固献送至东京洛阳，被授左武卫将军及封河东县男。
之后，又任郑仁泰副职担任铁勒道行总管。在前夕宴会上，当天子的神策法术试验他的射箭能力时，因为他的精准射击，更坚固的铠甲也能轻易穿透，这让皇帝极为震惊，为之动容。当九姓铁勒部落投降时，他怕留下后患，便把他们坑杀掉。此后继续讨伐沙漠北部地区残余部众，将伪叶护兄弟归来，一曲歌谣流传："三箭定天山，壮士长歌入汉关。”
随后，又因事再度被起用为难林道总管，再次因事被贬居象州，却因大赦而回到原位。皇帝想起往日的恩情和功绩，对其进行慰劳并提拔。他最后永淳二年逝世享年七十岁，被追封左骁卫大将军幽州都督，并由官府车载棺木返回故乡安葬。
