薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，刚好郎将刘君昂被贼军所包围，薛仁贵飞速赶去救他，将贼军首领斩下首级，并把它系在马鞍上。贼军都畏服了，由此出名。
唐王朝军队进攻安地城，高丽莫离支派将领高延寿等率领二十万士兵抵抗。太宗命各将分别攻击他。薛仁贵自恃勇猛，便穿了白色衣服，以显得突出，一手提着戟，一腰挂两张弓，大呼飞驰而出，被称为“单骑当百射”、“一身之威”。他的勇敢鼓舞起了全军，他们借势追击，使敌人溃散。
天子望见，就派使者立即赶去询问：“先锋中穿白衣服的人是谁？”回答说：“薛仁贵。”天子召见，他很感叹诧异，对他大加赞赏和奖励，还赐给黄金、绢帛和奴婢马匹等物品，加封官职游击将军、云泉府果毅都尉，让他长值北门的班。
回师后，天子对他说：“朕的旧臣都已年老，我想提拔一些年轻有能耐的人在外统兵，没有一个像你那样的，我不高兴得到辽东，而高兴得到你这位勇将。”升为右领军中郎将。
一次，在万年宫，有山洪暴发，当夜水迅速冲至玄武门时，都已经无人守卫。薛仁贵说：“当天子的危急时候怎么可以怕死？”于是登门大声呼喊，用叫醒宫内人的办法引起了皇帝的注意。当水进入皇帝睡觉的地方时，他惊慌失措地说：“有赖于你我才免于一死，我现在才开始知道身边还有忠臣。”
苏定方讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁时，他上疏说：“如果师出无名，那事情肯定不会成功；证明他们是盗贼，他们自然会心服。我现在泥熟不事奉贺鲁，被打败，只像奴隶一样对待他们家属，然后再加以优厚赏赐，使百姓知道贺鲁暴虐，以及陛下的至高仁德。”
显庆二年，他作为程名振副职用武力经营辽东，在貴端城打败高丽軍，並斩首三千級。在横山大战中，与梁建方、高侃与契丹的大將温沙多門遭遇，他独骑驰入阵中，用箭矢射倒敌人。在石城又发生战斗，有个善射之敌射杀官兵十多人，他愤怒，就单骑突入阵中，用箭矢打碎敌人的弓矢，最终活捉那个善射之敌。不久，与辛文陵一起在黑山大败契丹，把俘获的王阿卜固献送到洛阳。这次功绩被提升左武卫将军，并封河东县男。
之后，又担任铁勒道行总管，将要出发前夕，在内殿设宴，上奏曰：“古代善于射箭的人可以穿透铠甲上的七层金属叶片，您试试五层甲片看？”结果一箭穿透五层铠甲，使得皇帝非常惊叹，不仅赠予更坚固铠甲，还因为他的英勇让九姓铁勒部落震动害怕，最终投降。但由于恐惧后患，把他们坑杀掉转而讨伐剩余部众擒获伪叶护兄弟归来。
随后，又被任命为逻娑道行总管，与阿史那道真、郭待封共同讨伐吐蕃，但因郭待封违背指挥调度导致失败。此后，因病卒于平凉郡（今甘肃省平凉市），享壽七十岁，被追赠左骁卫大将軍幽州都督，并由国府车护送棺木回乡归葬。
