薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，他救了被贼军包围的郎将刘君昂，将贼军首领斩首，把首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。
唐王朝进攻安地城，高丽莫离支派将领高延寿等率领二十万士兵抵抗。太宗命各将分别攻击他。薛仁贵自恃勇猛，就穿白色衣服以显得突出，提了戟，腰挂两张弓，大呼飞驰而出所向披靡；军队借势追击，贼军奔散溃败。当时子望见，就派使者立即赶去询问：“先锋中穿白衣服的人是谁？”回答说：“薛仁贵。”天子召见，对他的事迹感到诧异和感叹，不仅赐给他黄金绢帛、奴婢马匹，还授官游击将军、云泉府果毅都尉，让他长值北门班卒回家后，被升为右领军中郎将。
后来，他参与讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁，并提出建议遣还敌方俘虏家属，以显示唐朝的至高仁德，最终导致敌人的投降和内乱发生。
随后，他奉命作为程名振副职，用武力经营辽东，在贵端城打败高丽大臣温沙多门等人斩首三千级。次年，与梁建方、高侃对阵，在横山大战中单身骑射杀敌十余人。在石城又与善射之敌交战，他怒斩那位射杀官兵多人的敌手，从而活捉对方射手并解除了威胁。不久，又与辛文陵一起在黑山大败契丹部落，将契丹王阿卜固献送洛阳，被拜左武卫将军、封河东县男。
之后，他再次受命担任铁勒道行总管，当时九姓铁勒联盟共有十多万人，他们派骑兵挑战，但被薛仁貴连发三矢连杀三人，使他们震恐害怕，全体投降。他为了防止反扑，将他们坑杀，并讨伐剩余部众，最终擒获伪叶护兄弟归来，其歌谣传唱：“三箭定天山”，壮士长歌入汉关”。
接着，他参与镇守平壤，与刘仁轨共同镇守，被拜本卫大将軍、封平阳郡公检校安东都护移治所新城。在那里，他慰藉孤寡老人，加强边境防御，为民讲义气，有功之臣及百姓欢喜忘记国家覆亡之痛。
咸亨元年吐蕃入侵时，他被起用为逻娑道行总管，与郭待封一同作战，因违背指挥调度遭批评，但最终成功消灭吐蕭浑族并获得丰厚成果。此后因乌海失败失宠，但最终重返朝廷，并在瓜州刺史任下再次取得胜利，为国立下赫赫功绩，最终因病去世享年七十岁，被追赠左骁卫大將軍幽州都督，並由官府车载棺材返回故乡。
