薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，他救了被贼军包围的郎将刘君昂，将贼军首领斩首，把首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。当唐王朝军队进攻安地城，他以勇猛著称，在白衣中冲锋陷阵，大败敌军，被问及者称其为“先锋中穿白衣服的人”。天子召见他，对他的勇敢和忠诚深感惊叹和赞赏。
薛仁贵后来被授官游击将军、云泉府果毅都尉，并令他长值北门。升任右领军中郎将后，他参与讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁，并提出让敌兵家属归还给他们，以示宽恕并彰显皇帝至高仁德。
在对抗九姓铁勒时，他射箭三矢连杀三人，使铁勒部落震慑害怕，最终投降。随后他继续讨伐剩余部众，在仙萊河与郑仁泰会合，但由于饥饿问题，只能回师。在新城之战中，他击败了反抗内附的泉男生的弟弟泉男建，并斩敌五万人。
薛仁贵又率兵二千攻打扶余城，与李责力联合，最终威震辽海地区，被封为平阳郡公并任检校安东都护。他在平壤镇守期间，不仅抚慰孤寡老人，还制止盗贼并奖励有气节讲义气的人物。
最终因乌海之战失利而被免职，但不久再次起用，为难林道总管。此外，一些历史人物对他的评价并不一致，有认为他放纵敌人导致作战失败，而另一些则认为他是一位英勇无比、忠心耿耿的大唐英雄。永淳二年去世，享年七十岁，其遗容得到国库车辆护送返回故乡进行告别仪式。
