薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，他救了被贼军包围的刘君昂，将贼军首领斩首，并以此事闻名。唐王朝进攻安地城时，他单身骑马驰入敌阵，用箭射倒敌人。在石城战役中，他击败了一位善射之敌，并活捉其弟。这次战役后，他被授予游击将军、云泉府果毅都尉。
高宗在万年宫遭遇山洪暴发时，由于宿卫战士逃散，只有薛仁贵大声呼喊醒了宫内的人。他因这次英雄行为而受到皇帝赞赏，被赐御马。
苏定方讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁时，薛仁贵上奏主张释放俘虏家属，以显示唐朝的宽大和正义。此举深受皇帝青睐，被封河东县男。
他随郑仁泰抵抗铁勒部落，在战斗中连续三箭杀死三个勇士，因此获得“三箭定天山”的称号。铁勒部落最终投降，但郑仁泰却掳掠他们家属作为奖赏，这导致了反弹。由于饥饿，一些官兵开始吃人，此事被揭露后，有关官员上奏，但由于他的功绩，最终免于惩罚。
咸亨元年，当吐蕃入侵吐谷浑时，薛仁贵被任命为逻娑道行军大总管。他率领阿史那道真和郭待封对抗吐蕃，但郭待封违背指挥，不合作。这次行动中，他们取得了一些胜利，但最终失败了。当吐蕃再次来袭时，薛仁贵与他们讲和并返回，从而避免了更大的损失。但他因此事件又一次失去了职务，被降职至平民身份。
不久后，当高丽余部起兵反叛时， 薛仁貴再度被重用为难林道总管。不过很快，又因为某些原因遭到贬黜，最终因大赦才得以回归。在此之后，他多次参与重要战斗，其中包括在云州对抗突厥族的元珍，并成功斩获大量俘虏及牲畜。
永淳二年，在七十岁高龄之际，薛仁貴去世，其遗体由官府护送回乡老家。追谥左骁卫大将军、幽州都督，以示其生前所做出的巨大貢献和忠诚服务给国家的事迹得到永久性的认可与纪念。
