薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，他救了被贼军包围的郎将刘君昂，将贼军首领斩首，把首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。
唐王朝进攻安地城，高丽莫离支派将领高延寿等率领二十万士兵抵抗。太宗命各将分别攻击他。薛仁贵自恃勇猛，就穿白色衣服以显得突出，提了戟，腰挂两张弓，大呼飞驰而出所向披靡；军队借势追击，贼军奔散溃败。当时子望见，就派使者立即赶去询问：“先锋中穿白衣服的人是谁？”回答说：“薛仁贵。”天子召见，对他的事迹感到诧异和感叹，不仅赐给他黄金绢帛、奴婢马匹，还授官游击将军、云泉府果毅都尉，让他长值北门班卒回家后，被升为右领军中郎将。
后来，他参与讨伐突厥沙钵罗可汗贺鲁，并提出建议遣还被俘的人民家属，使百姓了解贺鲁暴虐和陛下的至高仁德。在高宗到万年宫时，又因山洪暴发，而水迅速冲到玄武门，他冒险登门大声呼喊，从而叫醒宫内人众，使天子免于一死。
随后，他又与程名振一起用武力经营辽东，在貴端城打败高丽军斩首三千级次年，与梁建方、契绊何力与高丽大将温沙多门遭遇，在横山大战中，以单身骑马驰入阵中射箭所向披靡。在石城又发生战斗，有个善射之人射杀官兵十多人，但薛仁贵怒其擅杀，将敌兵活捉。不久，与辛文陵一起在黑山大败契丹，并俘获他们的王阿卜固献送洛阳，被拜左武卫将軍封河東縣男。
接着，他作为郑仁泰副职担任铁勒道行总管，将要出发前夕，在内殿设宴，上疏请求试射五层甲片，用一矢穿透铠甲，即被赐更坚固铠甲。当时九姓铁勒部落共十多万人，他们派几十勇士挑战，但薛仁貴连发三矢连杀三人，都投降，因此铁勒衰落。他把他们坑杀，以防止反扑，然后讨伐剩余部众并归来，有歌谣唱道“將軍三箭定天山壯士長歌入漢關”。
之后，他再次作为行总管讨伐思结等部，因惧怕而投降，但郑仁泰没有接受，只掳掠家属赏给士兵，由于饥饿出现吃人的现象，最终只剩下二十分之一的士兵回师。有侦察骑兵报告可以夺取满山遍野的物资和牲畜，便轻装四千骑越过沙漠，不见敌情，只好返回；由于饥饿，当地出现吃人的现象。这期间，也娶了一位从降部落中的女子为妾，并受贿赂，被有关官吏上奏，却因功劳得到原谅。
乾封初年，又奉命支援庞同善、高侃前往慰问接纳新城居民，却遭夜袭击但胜利平息事件。此后依仗士气进攻扶余城其他对手劝阻却不听，“兵在运用”、“非在众多”，身先士卒屡破敌手，最终会合李责力的援助及其他四十个城市相继投降威震辽海地区，被拜本卫大將軍、平陽郡公检校安東都護移治新城政务，不仅抚慰孤寡老弱制止盗寇，更任命人才褒奖义气讲述者，让民心如旧忘国亡。而吐蕃入侵时，再次被起用为逻娑道行总管，但是郭待封违背指挥调度导致失利，最终获得乌海成功但吐谷浑亡国。此後歷經流放與復職數次終於永淳二年去世享壽七十岁，其遺體由朝廷車隊護送歸鄉並賴官爵左骁衛大將軍幽州都督。
