薛仁贵，绛州龙门人，以种田为业。他准备改葬已去世的父母，妻子柳氏说：“有超群才能的人，关键是要遇到好的机会才能发展。现在天子亲自出征辽东，选求猛将，这是难得的时机，你何不图求功名使自已显赫？然后富贵还乡，再改葬也不晚。”薛仁贵就去见将军张士贵应募。
到了安地，刚好郎将刘君昂被贼军所包围，薛仁贵飞速赶去救他，斩了贼军首领，把他首级系在马鞍上，贼军都畏服了，由此出名。唐王朝军队进攻安地城，大战后高丽莫离支派将领高延寿等率领二十万士兵抵抗，在倚山扎营。太宗命各将分别攻击他。薛仁贵自恃勇猛，就穿了白色衣服以显得突出，用戟、腰挂两张弓，大呼飞驰而出，其所向披靡；其他官兵借势追击，使敌人奔散溃败。
天子望见，便派使者立即赶去询问：“先锋中穿白衣服的人是谁？”回答说：“薛仁贵。”天子召见，不禁感叹诧异，对他大加奖励，并授官游击将军、云泉府果毅都尉，让他长值班北门。
回军后，被提升为右领军中郎将。高宗到万年宫，因山洪暴发，他夜间用力呼喊，以叫醒宫内的人，因此被任命为左武卫将军和河东县男。
其后，又担任铁勒道行军总管，将要出发，在内殿设宴时，被赐予更坚固的铠甲。当时九姓铁勒部落联盟共十多万人，他们派骑兵挑战，但薛仁贵连射三矢连杀三人，使铁勒震动害怕，都来投降，最终被坑杀以防止后患。此事使九姓部落衰落。
又曾参与讨伐沙漠北部地区的剩余部众，并擒获伪叶护兄弟三人归来。在一次战斗中，有歌谣唱道：“壮士长歌入汉关。”
随后，他再次受命于辽东，与庞同善、高侃前往慰问接纳泉男生的请求，并协助庞同善镇守金山。在新城遭敌袭击，他单枪匹马击败敌手，将他们分割成二部分，最终使泉男生与他的援兵会合，而南苏、木底、苍岩三城也相继投降。
接着，他又领导二千余士卒进攻扶余城，即便面临着劝阻，也坚持己见，最终成功攻下扶余城并扩张疆土至海边，与李责力联手控制平壤，更因功劳受到重赏和封爵。这段时间里，他深受民心所爱，为推崇有气节讲义气之士而著称，是高丽人民记忆中的英雄人物之一。
最后，当吐蕃入侵时，再次起用为逻娑道行軍大總管，在乌海对抗吐蕭浑，却因郭待封违背指挥调度而失利，但最终能顺利返回。而在瓜州刺史期间，还曾乘机消灭突厥族元珍的大规模反乱，为国除害立下卓越成绩。直至永淳二年病逝于家乡，那一片土地上的百姓依然怀念这位英勇无比的传奇人物——薛仁貴。
