曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一片猜测与流言。汉中王刘备为此举行了祭拜仪式，公认为他继承皇位合适，便在成都称帝，史称汉昭烈帝。刘备心怀报仇，对于东吴占领荆州及关羽之死尤其愤怒，他即位后首要任务便是对抗东吴。
赵云提醒刘备，真正的敌人是曹魏，而非孙权；若能击败曹魏，其它问题自会迎刃而解。但是刘备无法冷静，他留下诸葛亮辅佐太子，并亲率大军南征。张飞被派往江州，但部将叛变，将他杀害并投降东吴，这让刘备损失了两名重要将领。
孙权闻讯后也感到不安，并试图和谈，但遭到了拒绝。陆逊被任命为大都督，以五万人马抵御蜀军。在接下来的几个月里，两方交战，最终蜀军攻占了大量土地。
然而，当陆逊坚决不采取进攻行动时，一些将士开始抱怨他的胆小和犹豫态度。不过陆逊有着明智的战略计划。他观察到蜀兵在平地扎营可能存在伏兵，因此他们不断挑衅以试探对方虚实。
随着时间的推移，陆逊决定实施一个新的计划。当夜晚三更时分，他命令士兵们各自带茅草和火种，在密林中埋伏，然后在风大的情况下点燃火把，从而烧毁连营。这次攻击成功地破坏了四十多个蜀营，使得整个连营体系陷入混乱。
最终，在白帝城附近的一场惨烈战斗中，刘备仅以身免，被迫逃离现场，只留下数千名俘虏。此役成为历史上的著名战役——猇亭之战，也称彝陵之战。这场灾难性的失败使得刘备深感悔恨，为天意所驱策。
