曹丕篡夺汉室，蜀汉传言献帝遇害，刘备举行了隆重的葬礼。公元221年，他在成都称帝，史称昭烈帝，统治地区为蜀汉。刘备心怀报仇，对东吴占领荆州和关羽被杀事深以为恨。
赵云劝谏说：“曹魏是最大敌人，我们应该先灭之，再讨伐东吴。”但刘备执意进攻东吴，并任命诸葛亮辅佐太子留守成都，同时派张飞前往江州会合。
然而，在出兵前夕，张飞部将叛变投降东吴，而陆逊以五万军力抵抗。在半年的时间里双方对峙，最终刘备亲率大军向南推进，但遭到了陆逊的伏击。当晚三更时分，陆逊指挥士兵用茅草点火烧连营，大火蔓延四十多个营寨，使得蜀军陷入绝境。最终 刘备带残兵逃脱，被迫撤退至白帝城。
这场战役以蜀军惨败告终，被后世称作“猇亭之战”。失败后的刘备深感悔恨，将此次失利归咎于天意。此后不久，他在永安病倒，不久之后去世。
