曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一系列流言，甚至有人传说汉献帝已经被曹丕杀害。刘备为此举行了祭礼，并认为既然皇位空缺，他作为汉室后裔理应继承大统。公元221年，刘备在成都正式称帝，即汉昭烈帝，其统治区域因在四川、云南部分、贵州全境及陕西甘肃一部而称蜀汉。
刘备对东吴占据荆州和关羽之死仍心怀不满，因此即位后首先采取进攻东吴，以报仇雪耻的决心。在此过程中，一些大臣如赵云提出灭魏必定能使东吴屈服，但刘备并不接受建议。他留下诸葛亮辅佐太子刘禅，然后亲率大军征伐，而张飞未能会师于江州，其部将叛变投向东吴，使得 刘备失去两员勇将。
孙权听闻这次蜀军出兵规模巨大，也感到震动，但尝试与之求和遭到拒绝。陆逊被派为大都督，带领五万人马抵抗。这场战争持续了几个月，最终导致刘备攻占了数百里地的东吴土地。
然而，在继续深入之前，大将黄权劝谏道：“虽然我们水军顺流而下前进容易，但要撤退则困难重重。”但由于刘备急于进军，他没有采纳这个建议。他命令黄权守护江北防御魏兵，同时自己率主力沿长江南岸推进至猇亭。
当时，有人希望与蜀军交战，但是陆逊不同意他人的提议。他解释说：“现在是最佳时机，我们应该等待他们疲劳后再出击。”
陆逊选择了一小部分士兵先行攻击一个营寨，当蜀兵从木栅栏冲出来厮杀时，他们便从侧面逃走并损失许多士兵。陆逊声称这是为了测试敌人的虚实，并表示已有破敌计划。当夜晚，他命令士兵带着茅草和火种埋伏在密林里，将其点燃以烧毁连营。一夜之间，火势迅速蔓延，从一个营扩散到多个连续的营寨，最终导致40余个大营被焚毁并陷入混乱。
随着火势蔓延，无法控制的情况下，对方全部溃败，只剩下少数幸存者逃离现场。而最终，这场战斗史称“猇亭之战”，或称“彝陵之战”。
