曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一片猜测与恐慌。有人说汉献帝已被曹丕杀害，刘备遂为他举行了葬礼。大臣们认为既然献帝已逝，刘备作为皇室后裔，便应继承皇位。在公元221年，汉中王正式在成都即位，被尊称为汉昭烈帝，由于其统治地区包括四川、云南大部、贵州全境及陕西、甘肃部分地区，因此史称蜀汉。
刘备对东吴占领荆州和关羽之死仍深感痛心，他即位后首要任务便是进攻东吴，以报仇雪耻。
赵云劝谏道：“篡夺皇位者非孙权也，而是曹丕。如果能消灭魏国，则吴国自然会屈服，不必再对付魏。”然而刘备听不进去，他留下诸葛亮辅佐太子刘禅，然后亲率大军征讨东吴。同时命令张飞前往江州会师，但张飞部将叛变，将其杀害并投降东吴。此时，刘备失去了两名重要将领，其力量大受削弱，但他急于报复，没有冷静思考的余地。
消息传到东吴，孙权感到紧迫，也向刘备求和但遭拒绝。接着蜀军迅速攻克巫县，并推进至秭归。孙权知难而退，便派陆逊担任大都督带领五万人马抵抗。
几月之后，蜀汉取得了大量战果，却未能实现决战。一时间，大营连起七百里，从上游撤出八千兵力，使得陆逊的计策暴露无遗。但陆逊坚持观望待机，最终在一番探索后决定用火烧连营，一举破坏敌方防线，让风大的夜晚点燃茅草火把，在木栅栏边放火，这场意外袭击迅速点燃了整个连营，大火席卷而来，将数十个大营悉数焚毁。剩下的仅有逃离者，他们追随着已经惊慌失措的主帅逃往白帝城。而这场灾难性的战争历史上被称作“猇亭之战”或“彝陵之战”。
