曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一片猜测与流言。汉中王刘备为此举行了祭拜仪式，大臣们认为既然献帝已去，刘备作为皇室后裔理应继承帝位。公元221年，刘备在成都即位称帝，即汉昭烈帝，其统治地区称为蜀。
刘备对东吴占据荆州、关羽被杀之事深感痛心，便决定报仇雪耻。赵云劝他先灭魏，再说东吴定能屈服。但是刘备执意出兵，一面留下诸葛亮辅佐太子，一面命张飞会师江州，却遭部将背叛而死。此时，他急于报复，无暇再思。
孙权得知消息，也有些忧虑，但派人求和遭拒绝。陆逊被任命为大都督，带领五万人马抵抗。他坚守不战，让敌军自取败局。
随着时间的推移，双方僵持半年多。大将黄权建议由他先锋开路，但刘备不听，以水军顺流而下进攻。不久，他占据了大量地盘，但黄权仍然阻止他撤退。这时陆逊不同意直接交战，而是选择等待时机：
"我观察过地形，他们虽然少于我们，可周围山谷一定有伏兵，他们嚷嚷引我们打，我们可不能上他们的当。”
但士兵们还是不信任陆逊的策略。当他们看到蜀军撤退，都明白了他的计划。一天突然攻击，是因为他们疲劳且易受打击，而现在正是最好的时机：
"我试探一下他们的虚实，现在我已经有了破营子的办法了。”
晚上三更，陆逊命令士兵每人带茅草火种埋伏在密林里，当风起火来，就烧连营。那夜风大，将士们点燃火把，在木栅栏边放火，那些连在一起的大营一下子就被攻破了四十多个营销尽。而剩下的上万名蜀军也全部溃散，只有逃到白帝城的一小部分幸存者。历史记载这场战争叫做“猇亭之战”或“彝陵之战”，以示其重要性。
