曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一片猜测与流言。汉中王刘备为此举行了隆重的丧礼。大臣们纷纷认为既然献帝已去，刘备作为皇室后裔理应继承大统。公元221年，刘备在成都正式登基，即称汉昭烈帝，以其统治区域命名为蜀汉。
刘备对东吴占据荆州和关羽被杀的事深感痛心，他即位后首要之事便是讨伐东吴、雪耻复仇。赵云劝谏说：“若能灭魏，则吴将自降。”然而其他大臣的建议也未能打动他。他留下诸葛亮辅佐太子刘禅，然后亲率大军南征。
出师前夕，张飞受命会合于江州，但部将叛变而死，并投奔东吴。两员猛将失散，大肆削弱了他的力量，但仍旧迫切寻求报复，不再冷静思考。此情此景最终告知了孙权，他拒绝了孙权的和议。
战斗转入高潮，蜀军攻破巫县直抵秭归，而孙权派陆逊为大都督率五万人马抗敌。陆逊坚守不战，一边观察地形，一边等待时机。在半年的时间里双方僵持不下。
随着时间推移，刘备感到压力山大，便以少数兵力挑战东吴，将士们却依然不服。这次失败之后，他们终于认识到了陆逊提出的战略正确性。一天晚上，当三更时分，陆逊指挥部队用茅草点火，在密林旁埋伏。当风起火烧连营，那些木栅栏相互连接的大营迅速燃烧起来，最终导致四十多个营寨被焚毁，只剩下逃脱的一小部分士兵及主帅刘备。而那些留下的辎重和盔甲则堵塞在山口，要道上阻挡追击之敌，使得逃亡者得以生存下来，这场激烈战斗史称“猇亭之战”。
