曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一片猜测与流言。汉中王刘备为此举行了祭拜仪式，认为既然汉献帝已逝，其子孙理应继承皇位。公元221年，刘备在成都正式称帝，即为汉昭烈帝，其统治区域包括四川、云南大部、贵州全境及陕西、甘肃一部分，史称蜀汉。
刘备对东吴占领荆州和关羽之死怀有深仇大恨，因此即位后首先采取行动就是进攻东吴，以报复并雪耻。赵云劝谏说：“虽然曹丕篡夺了天命，但要消灭曹魏以迫使东吴屈服，这是更明智的策略。”然而，刘备拒绝聆听他人的意见，并任命诸葛亮辅佐太子刘禅，同时亲率大军前往征讨东吴。
在出兵前夕，一连串不利事件发生：张飞部下的将领叛变，与敌方合作；同时，他自己也失去了两名重要将领，使得他的力量显著削弱。尽管如此，他仍旧急于求战，没有时间反思和调整计划。
当消息传到东吴时，孙权感到压力巨大，便派人向刘备求和，但遭到了拒绝。在接下来的几天里，蜀军不断推进，最终攻占了大量土地直至秭归。而陆逊被委以重任，大都督，不仅带来五万精锐，还被赋予抵抗任务。
面对这一系列挑战，大将黄权提醒刘备：“不要小觑东吴的勇猛，他们水师顺流而下易于进攻，却难以撤退。你若能稳慎行事，将会更加安全。”然而，在强烈的情绪驱动下，刘备没有倾听黄权的忠告，而是命令黄权守护江北防御魏兵，同时自率主力沿长江南岸深入至猇亭地区。
随着这场战争的持续进行，一些士兵开始质疑陆逊不愿直接交战的决策，但陆逊坚持认为，“现在正是我们取得胜利的时候”，因为他们已经疲惫，而对方则充满活力。他提出试探性的攻击，然后迅速从侧翼突袭，以打破敌人的防线。当夜幕降临时，他指挥士兵携带茅草火种埋伏在密林中，当风起三更时，就点燃火把，对准蜀营栅栏边缘放火。这次突然袭击导致连营相继燃烧，最终成功摧毁了四十余个蜀军的大营，使得整个营地陷入混乱之中。在这个关键时刻，只有少数幸存者逃脱了追击中的死亡，其中包括一众惊魂未定的官员们，他们赶紧堵塞山口要道，以阻止追击队伍继续追杀。但最终还是有一小部分残留人员逃到了白帝城才避免了一场全军覆没的情况。历史上，这场冲突被称作“猇亭之战”或“彝陵之战”。
