曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一系列流言，甚至有人传说汉献帝已经被曹丕杀害。刘备为此举行了祭礼，并认为既然皇位空缺，他作为汉室后裔理应继承大统。公元221年，刘备在成都正式登基成为汉昭烈帝，史称蜀汉。
刘备对东吴占领荆州、关羽被杀的事深感痛心，便决定报仇雪耻。赵云劝他先灭魏，再讨吴，但刘备执意亲征。
张飞受命会师江州，却遭部下叛变，被俘投敌，使得刘备损失重兵。此时，他已无暇再顾冷静，只急于求战。
孙权闻讯，也有些忧虑，但仍派人向刘备求和遭拒绝。随后，双方军事行动激烈进行：蜀军攻占巫县至秭归，而孙权任陆逊为大都督，以五万人马抵抗。
陆逊按兵不动，一直等待时机。他解释道：“我们不能轻易与敌交战，要观察他们的虚实。”当黄权提出担任先锋时，陆逊坚持己见：“我们的主力应该保留，以待更好的机会。”
东吴将士们对于这次长期停战感到不满，他们认为如果早些出击就能取得胜利。但陆逅坚持自己的策略：“现在他们疲惫，我们有机会。”他首先试探蜀军虚实，然后在夜间带领士兵火烧连营，将多个蜀营同时点燃，大败蜀军。这场战斗史称“猇亭之战”。
最终， 刘备逃回白帝城，其余部队几乎全数覆没，这场失败让他深感悔恨，对自己说：“这是天意也！”随后一年，他在永安病倒。在这场战争中，不仅是两国之间的较量，更体现了古代战争智慧与勇气的碰撞。
