曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一片猜测与流言。汉中王刘备为此举行了哀悼仪式。大臣们认为既然汉献帝已逝，刘备作为皇室后裔理应继承皇位。公元221年，刘备在成都正式即位，被尊称为昭烈帝，以其统治的地域而言，历史上称之为蜀汉或蜀国。
刘备对东吴占据荆州以及关羽被杀的事务一直怀有深厚的愤慨。在即位之后，他首要任务便是进攻东吴，以报复并雪耻。
赵云提醒他：“篡夺者乃曹丕，而非孙权。如果能消灭曹魏，则东吴自然将屈服，不应放过曹魏去攻击东吴。”然而，大多数大臣也劝谏，但刘备坚不听取任何意见。他留下诸葛亮辅佐太子刘禅，同时亲率大军前往征讨东吴。就在他准备出兵前夕，他通知张飞到江州会师。但张飞部下的叛变和其被杀，以及叛徒投奔东吴，这两次重大失利削弱了他的力量，但这并未阻止他急于报仇的心情。
消息传达给了孙权，他感到有些不安，便派人向刘备求和，但遭到了拒绝。
不久，蜀汉军队已经攻占巫县，并推进至秭归（今湖北省西部）。孙权意识到和谈无望，就任命陆逊为大都督，并率领五万人马抵抗。
刘备仅短时间内就占领了大量土地，一心想要继续南下的决心更是坚定。此时黄权提出担任先锋开路，以确保安全，而主力部队由陛下接应。但在紧迫的情绪驱使下， 刘备无法接受这一建议，将黄权留守江北防御魏军自己则带着主力沿长江南岸深入至猇亭（今湖北宜都西）。
随后的日子里，大部分将士渴望与敌人交战，但是陆逊却不同意这样的策略。他解释道：“现在我们应该积蓄力量等待最佳时机，因为他们目前已经疲惫，我们才能取得胜利。”
尽管如此，有些老将仍然不满足于陆逊的决定，他们质疑陆逊胆小怕战。这场持久战从公元222年初开始持续半年之久。
最终，在陆逊精心策划的一夜突袭中，用火烧连营的手法成功打破了蜀军的大营群。这个计划既巧妙又高效，让原本相互连接的木栅栏迅速燃烧起来，从而迅速摧毁了整个阵地。当天夜晚风暴般席卷过，当局者迷惑莫知何来，只见四十余个连营同时起火延烧，最终导致四分之一以上的强大的联营群体覆灭。而那晚逃离火海、幸存者的数量几乎清零，其余官兵溃散，无一生还。这场血腥战争史称“猇亭之战”或“彝陵之战”。
