曹丕篡位的消息传至蜀汉，引发一系列流言，甚至有人传说汉献帝已经被曹丕杀害。刘备为此举行了祭礼，并认为既然皇位空缺，他作为汉室后裔理应继承大统。公元221年，刘备在成都正式登基成为汉昭烈帝，史称蜀汉。
刘备对东吴占领荆州、关羽被杀的事深感痛心，便决定报仇雪耻。赵云劝他先灭魏，再说东吴定能屈服。但是刘备执意出兵，一方面留下诸葛亮辅佐太子，一方面命张飞会师江州，但张飞部将叛变投敌，使得刘备失去两员猛将。
孙权闻讯，也有些忧虑，但派人求和遭拒绝。陆逊受命抵抗，并以五万精兵守卫。在双方相持半年的过程中，陆逊始终不动声色，最终成功破坏了蜀军连营作战的计划。
最终，在陆逊指挥下的火烧连营战术中，蜀军遭到毁灭性打击，大部分士兵死伤或逃散，只有刘备带着残余力量逃脱。这场战争史称“猇亭之战”，也被视为历史上的一次重要战役。
